American Splendor retrace la véritable histoire du scénariste de comics Harvey Pekar. Au commencement, celui-ci mène une existence plutôt morose entre son travail de documentaliste, quelques connaissances et sa passion pour le jazz, qu'il assouvit en recherchant des pièces rares dans les vide-greniers ou les magasins d'occasion. Il y fait la connaissance du dessinateur Robert Crumb, lui aussi collectionneur et alors inconnu. Lorsque Crumb devient célèbre, Harvey lui soumet un projet de bande dessinée basée sur sa vie, lui proposant d'en assurer le dessin. Crumb accepte, et cette série intitulée American Splendor, relatant une vie simple et banale, obtient un grand succès. Harvey Pekar acquiert une certaine célébrité qui n'est pas sans conséquences sur sa vie quotidienne. Il rencontre notamment sa future femme, Joyce Brabner, qui écrit elle aussi des comics. Tous deux vont réaliser d'autres histoires autobiographiques....