À Hollywood, durant la nuit, Rita, une jeune femme, devient amnésique suite à un accident de voiture sur la route de Mulholland Drive. Elle fait la rencontre de Betty Elms, une actrice en devenir qui vient juste de débarquer à Los Angeles. Aidée par celle-ci, Rita tente de retrouver la mémoire ainsi que son identité....

Francis et Blake Falls sont frères siamois. À la recherche de leur mère, ils fêtent leur anniversaire dans un hôtel minable le soir d'Halloween. Ils invitent Penny qui rêve d'être mannequin. Cette jeune femme, qui erre dans son existence, est au départ horrifiée par la vue des deux frères, mais elle décide de rester. Elle se découvre de la tendresse pour les frères Falls, tombant peu à peu amoureuse de Blake. Cependant Francis est très malade....

Une famille se réunit chez Hannah, qui a perdu sa fille de 3 ans, dans le but de commémorer sa mort, mais cette réunion de famille va tourner à l'affrontement suite à des événements mystérieux qui vont délier les langues et révéler de lourds secrets....

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Parker Jode est un travailleur social. Il est chargé de veiller sur Ashley et sa mère Dhalia, pendant que le père de famille, Mike, purge une peine de sept ans de prison. Contre toute-attente, rapidement de retour, il ramène la violence et le désordre dans leur vie. Quand Parker se retrouve licencié, il doit décider jusqu'où il est prêt à aller pour protéger cette famille......

Initialement, "Mulholland Dr." était de marquer le retour de David Lynch à la télévision. Il s'agit d'un scénario original d'un scénario de pilote de 94 minutes pour une série télévisée (co-écrite avec la scénariste télévisée Joyce Eliason) pour la chaîne ABC, qui a approuvé le scénario, mais a choisi de ne pas diffuser le pilote une fois a été fait en 1999, malgré les efforts de Lynch pour couper le projet à leur goût. Il a été laissé dans les limbes jusqu'à 18 mois plus tard, la société française Studio Canal Plus (également producteur de "The Straight Story") a accepté de payer 7 millions de dollars pour le pilote, et quelques millions de plus pour transformer le pilote en deux heures. Film de 27 minutes. Le coût du film a doublé pour atteindre 14 millions de dollars car les décors ont dû être reconstruits et les acteurs rappelés....

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